一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助疗法

荷兰临床审计深入研究室的 van Zeijl 多达期对皮肤癌的（从新）主要用途病人来进行了系统对综述，评论发此表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有百余人死于皮肤癌，其发病百余人仍逐年上升，现今 IIa-c 期和 III 期病人的 5 年增重分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病人的 1 年增重为 35～62%。对于 I-IIIb 期病人，缝合仍是病人的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用缝合都根本无法更进一步更很高增重，必须为了让主要用途病人技术手段。

系统对靶向病人和促病毒疗法已被猜测有效，深入历史学者检索了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可缝合皮肤癌的无关 II/III 期临床实验，以风险评估（从新）主要用途病人对很高风险皮肤癌的。

主要用途病人

主要用途病人的临床实验主要集中于在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年增重 ≤ 50% 的 III 期术后的病人，大多临床实验针对很高风险 II 期病人或 IV 期病人。病人方法有数复发、促病毒病人、生长突变、接种、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 类似物（简述示意图 1）。

示意图 1 皮肤癌系统对病人的的发展

1． 复发

尽管反应会以百余人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是白血病皮肤癌的标准病人方案，中位猎食为 5.6～11 月底。由于既往深入研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待更进一步深入研究。

2． 促病毒病人

促病毒疗法是通过转录病人促病毒系统对、增强促病毒需要的话来对促结核病，应以应用于大环境更佳。由于皮肤癌是促病毒原性最强的结核病之一，多达数十年该层面深入研究相当多， 1995 年生长突变 a（IFNa）被批复应用于主要用途病人，2011 年开始促病毒检查点类似物慢慢地兴起，这些促病毒疗法有更很高的反应会以百余人、更长的盖因猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 生长突变

IFNa 病人中期皮肤癌的效果并未获得猜测，FDA 批复 IFNa 应用于主要用途病人是基于 1995 American南部协作组的一项随机相符合 实验（RCT），该实验显示很高mg IFNa 必需缩减无开刀猎食（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相对较小（n = 280）且深入研究显示药物致癌不亚于。之后的 RCTs 和其他深入研究都未有猜测 IFNa 能缩减远期无转移猎食（DMFS）和 OS。

该药物存有争议性的另一个因素就是其轻微的致癌可抑制作用轻微减低了病人的猎食准确性。未来深入研究应以积极参与识别受益于 IFN 病人的亚组年轻人，以不致无想获得年轻人接受不必要的病人。现今发掘出PEG（IFN-a-2b）无论如何能缩减 IIb/III-N1 期和肿胀型病人的 RFS 和 DMFS。

此表 1 打算来进行或已将的很高风险皮肤癌主要用途病人的 III 期临床实验

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b相符合观察性深入研究终点站OS, RFS, QoL, 致癌平衡状态R顺利进行一段时间20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹促菌株

相符合1年很高mg重组IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 致癌

平衡状态

C

顺利进行一段时间

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹促菌株

相符合

低剂量

终点站

OS, RFS, QoL, 致癌

平衡状态

F

顺利进行一段时间

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母促菌株

相符合

1 年很高mg重组 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 致癌

平衡状态

R

顺利进行一段时间

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母促菌株

相符合

低剂量

终点站

OS, RFS

平衡状态

R

顺利进行一段时间

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹促菌株和低剂量匹配纳武促菌株

相符合

1 年纳武促菌株和低剂量匹配伊匹促菌株

终点站

OS, RFS

平衡状态

C

顺利进行一段时间

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

相符合

低剂量

终点站

OS, RFS, QoL, 耐用性

平衡状态

C

顺利进行一段时间

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

解决问题

1 年约达拉菲尼或曲美替尼

相符合

低剂量

终点站

OS, RFS, 耐用性

平衡状态

C

顺利进行一段时间

2018

标明

R-招揽，C-封闭，F-顺利进行，PEG-PEG本土化，IFN-生长突变，

OS-总猎食，RFS-无开刀猎食，QoL-猎食病人

2) 接种

皮肤癌接种可游离持续性的促病毒反应会以以迫使转移。皮肤癌巨噬细胞此表约达多种多种不同的无关促原，最单纯的接种是能包涵所有无关促原供促原递呈巨噬细胞（APC）识别并游离适当的促病毒需要的话。早期促原一般而言和游离的促病毒可抑制相对不强，此时接种可能更好地发挥可抑制作用。

利用暂时性巨噬细胞造成了的接种是典型的个体本土化病人，但制备这些接种耗时很长，这给同种异体接种的应以应用于遗留下了空间。既往临床实验显示现今的同种异体接种的欠佳，有些甚至可能有害，而暂时性接种大环境更佳，2014 年 Wilgenhof 等利用暂时性树突状巨噬细胞（DC）病人 III/IV 期术后病人，6.4 年中位随访期下一场有 1/3 病人盖因猎食且大约 50% 的病人存活。

3) 促 CTLA-4 促体

巨噬细胞致癌 T 巨噬细胞无关促原 4（CTLA-4）是促病毒检查点激素类似物，CTLA-4 紧密结合 APC 能可抑制 T 巨噬细胞系统对，进而削弱病人自身的促病毒反应会以。伊匹促菌株可以绕过 CTLA-4 可抑制作用，促进 T 巨噬细胞转本土化和再生。临床牙医需要警惕伊匹促菌株的副可抑制作用，最常用的不良反应会以有数腹泻、结肠炎、生殖系统对过氧本土化（如卵巢机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度眩晕。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均显示伊匹促菌株值得注意更很高 III-IV 期病人中位 OS，28.5% 的病人哮喘获得了控制。因此欧洲药剂管理处（EMA）于 2011 年批复伊匹促菌株应用于 III 和 IV 期不可缝合皮肤癌病人的病人。现今有数项临床实验仍在来进行，以深入研究多种不同mg伊匹促菌株针对多种不同已确定病人的。

4) 促 PD-1 促体

程序性死亡肽-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是巨噬细胞此较厚的 T 巨噬细胞共可抑制激素。但会组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 紧密结合后必需可抑制过度的促病毒需要的话，维持促病毒耐受。皮肤癌巨噬细胞此表约达 PD-L1 必需可抑制 T 巨噬细胞转本土化和再生，促 PD-1 促体必需绕过这一可抑制作用。

相比伊匹促菌株，促 PD-1 促体的副可抑制作用较少牵涉到但致癌相当，主要的副可抑制作用有数腹泻、结肠炎、结核病甚至肝衰竭、内分泌哮喘、肾炎、肾系统对减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤致癌反应会以。

2015 年 EMA 批复促 PD-1 促体纳武促菌株和帕母促菌株应用于病人不可缝合的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 批复协同应以应用于纳武促菌株和伊匹促菌株病人中期皮肤癌。深入研究猜测纳武促菌株值得注意更很高 BRAF 野生型病人的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项无关临床实验相当促 PD-1 促体与促 CTLA-4 促体或 IFNa 的，以及促 PD-1 促体应用于可缝合中期皮肤癌病人的，现今实验仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 类似物

约 50% 的皮肤癌病人存有 BRAF 变异，变异与日照有关。转录的选择性丝氨酸 BRAF 通过转录丝裂原转本土化肽丝氨酸（MAPK）路中在巨噬增生中发挥重要可抑制作用，而 MEK 是 MAPK 路中沿河的酪氨酸丝氨酸。

深入研究显示 BRAF 类似物威罗菲尼和约达拉菲尼必需抑制 III-IV 期 BRAF 变异的病人造成了尖锐的需要的话，但 6～8 月底后病人会用到耐药和哮喘进展，这种耐药大多是由于 BRAF 再转录或 MEK 变异（简述示意图 2）。

协同应以应用于 BRAF 类似物和 MEK 类似物必需缩减 PFS 和 OS，增加反应会以百余人。常用的药物过氧本土化有数关节痛、眩晕、脱发、恶心和腹泻，BRAF 类似物还能抑制肤危及，如皮疹、乳胶、过度角本土化，甚至皮肤。

示意图 2 BRAF 类似物牵涉到耐药的法则

从新主要用途病人

从新主要用途病人不仅能改善实体的预后，还能更很高缝合缝合百余人和局部控制百余人，其必需通过监测反应会以和术后病理来进行风险评估，对从新主要用途病人不需要的话的病人可以改为更合适的解决问题。很高风险皮肤癌的从新主要用途病人还处在早期阶段，以促病毒病人为主，有数生长突变、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 类似物、T-VEC，无关临床实验仍在来进行中。

（T-VEC 是一种溶瘤菌株，2016 年被批复应用于病人中期皮肤癌。T-VEC 必需在巨噬细胞中复制并刺激这些巨噬细胞造成了粒巨噬细胞-巨噬巨噬细胞集落刺激突变（GM-CSF），当这些巨噬细胞裂解时 GM-CSF 被特赦。）

小结

（从新）主要用途病人在中期皮肤癌的更佳招致了相当多的瞩目，大家都在翘首渴望 III 期临床实验的有效性结果，鉴于中期实验观察到的不良事件轻微影响病人与世隔绝准确性，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食准确性的风险评估。

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撰稿： 汪宇慧